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Trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione EGFR: uso concomitante di Osimertinib e Gefitinib


Il trattamento di prima linea con un inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) di EGFR ( EGFR-TKI ) è un trattamento standard per i pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con mutazione di EGFR.

L'initore tirosin-chinasico di EGFR Osimertinib ( Tagrisso ) è attivo contro la mutazione di EGFR T790M acquisita resistente a Gefitinib ( Iressa ), così come Gefitinib contro la mutazione di EGFR C797S resistente a Osimertinib.

L'evidenza preclinica ha indicato che la doppia inibizione di EGFR con Gefitinib e Osimertinib può ritardare la comparsa della resistenza acquisita.

Uno studio in fase I/II, in corso, ha arruolato pazienti con tumore NSCLC in stadio IV EGFR-mutato ( L858R o del19 ), senza precedente terapia per malattia metastatica.

Il trattamento nella fase di incremento della dose ( n = 6 ) consisteva nell'uso concomitante di Osimertinib 40 o 80 mg e Gefitinib 250 mg al giorno.
Nella fase di espansione della dose ( n = 21 ) è stata utilizzata la combinazione di Osimertinib e Gefitinib alla dose massima tollerata ( MTD ).
Prima dell'emendamento del protocollo, 6 pazienti avevano ricevuto cicli mensili alternati di monoterapia con inibitore della tirosin-chinasi, e sono stati esclusi da questa analisi.

Gli endpoint primari nelle fasi di incremento della dose e di espansione erano, rispettivamente, l'identificazione della dose massima tollerata e la fattibilità, definita come la somministrazione della terapia di combinazione per un numero maggiore o uguale a 6 cicli di 4 settimane.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta globale ( ORR ), i risultati di sopravvivenza, la clearance plasmatica delle mutazioni di EGFR ( mediante droplet digital PCR; ddPCR ) e i meccanismi di resistenza acquisita.

Nel periodo 2017-2019, 27 pazienti sono stati arruolati ed erano valutabili per gli endpoint primari.

La dose massima tollerata è stata di Osimertinib 80 mg più Gefitinib 250 mg per via orale al giorno.

Nell'analisi di fattibilità, l'81.5% ha completato una terapia di associazione maggiore o uguale a 6 cicli ( 1 paziente ha interrotto per progressione, 4 per tossicità ).

Il tasso di risposta obiettiva è stato pari all'85.2% ( IC 95% 67.5-94.1% ).
La migliore risposta è stata: 85.2% di risposta parziale ( PR ), 14.8% di malattia stabile ( SD ).

Gli effetti avversi più comuni correlati al trattamento ( TRAE ) ( % qualsiasi grado,% grado 3 ) sono stati: rash ( 96.3%, 3.7% ), diarrea ( 85.2%, 11.1% ) e pelle secca ( 70.4%, 0% ).

La metodica ddPCR plasmatica ( n = 25 pazienti ) ha rilevato la mutazione EGFR del driver al basale nel 68% dei pazienti.
In questi pazienti, l'EGFR plasmatico è risultato non-rilevabile a 2 settimane di trattamento nell'82.4%.

A 14.8 mesi di follow-up mediano non è stata ancora raggiunta la sopravvivenza libera da progressione mediana.

In conclusione, la terapia di associazione con Osimertinib e Gefitinib per il trattamento di prima linea del tumore al polmone non-a-piccole cellule con mutazione di EGFR è tollerata, e ha determinato una rapida clearance plasmatica della mutazione EGFR.
Il tasso di risposta obiettiva osservato è coerente con i tassi di risposta di prima linea precedentemente segnalati per Osimertinib.
L'analisi degli esiti di sopravvivenza e dei meccanismi di resistenza acquisiti sono in attesa della maturità dei dati e faciliterà la comprensione del ruolo della terapia a doppia inibizione tirosin-chinasica di EGFR come prima linea per questa popolazione di pazienti ( Xagena )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Virtual Meeting, 2020

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