Oncologia Morabito
OncoHub
Novartis
Janssen Oncology

Meccanismi di resistenza concomitanti a più inibitori della tirosina chinasi nel tumore al polmone non-a-piccole cellule ALK-positivo


Gli inibitori della tirosin-chinasi di ALK ( TKI ), tra cui Crizotinib e diversi inibitori TK di nuova generazione, hanno dimostrato risultati clinici positivi nel Carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) positivo per ALK.
Tuttavia, i meccanismi di resistenza a seguito di trattamenti con inibitori della tirosin-chinasi multipli nel tumore NSCLC positivo per ALK [ ALK+ ] non sono completamente definiti.

I profili di mutazione di 422 geni rilevanti per il cancro in 52 pazienti con campioni di biopsia post-trattamento con inibitori TK sono stati analizzati utilizzando il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) e confrontati tra i pazienti trattati con il solo Crizotinib [ Xalkori ] ( n=35 ) e inibitori TK multipli (n=17).

EML4-ALK variante 3 era la più frequente variante ALK in questa coorte, seguita da EML4-ALK variante 1.

La metà dei pazienti presentava mutazioni attivanti di ALK alla progressione durante trattamento con Crizotinib.
Dopo il trattamento multi-TKI, il 59% dei casi ha sviluppato mutazioni di ALK resistenti e sono state osservate più comunemente concomitanti mutazioni di attivazione di ALK in questa coorte ( P=0.031 ).

In particolare, le sostituzioni di ALK G1269 A, L1196 M e C1156Y erano più comuni nei campioni con solo Crizotinib, mentre ALK G1202R è risultata significativamente più arricchita post-multi-TKI ( P=0.009 ).

La segnalazione di bypass attivato tendeva ad essere più diffusa nei pazienti post-TKI multipli.

Inoltre, la doppia attivazione di via di segnalazione ALK e di bypass è stata riscontrata più frequentemente nel gruppo multi-TKI ( 5/17, 29% ) rispetto al solo Crizotinib ( 2/35, 6% ) ( P=0.031 ).

Inoltre, la mutazione simultanea TP53 ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) significativamente più breve rispetto a TP53 wild type nel gruppo con solo Crizotinib ( PFS mediana: 8 vs 13 mesi; hazard ratio, HR=1.494, P=0.019 ).

Le mutazioni concomitanti di attivazione di ALK e/o la via di segnalazione di bypass sovraregolata sono risultate più arricchite nei pazienti sottoposti a trattamenti con inibitori tirosin-chinasici multipli di ALK rispetto al solo Crizotinib.
La mutazione concomitante di TP53 è stata correlata a sopravvivenza sfavorevole con la somministrazione del singolo inibitore TK Crizotinib. ( Xagena )

Yu Y et al, Lung Cancer 2019; 127: 19-24

Xagena_OncoPneumologia_2019



Indietro