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Lorlatinib nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato non-a-piccole cellule ALK+ precedentemente trattato: efficacia e sicurezza


Nonostante l'avanzamento degli inibitori della tirosin-chinasi ALK di seconda generazione, i pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) ALK+ continuano a sviluppare resistenza e le metastasi del sistema nervoso centrale ( CNS ) diventano più difficili da gestire.

Lorlatinib, un potente inibitore della tirosin-chinasi ALK / ROS1 di terza generazione, in grado di penetrare nel cervello, ha mostrato una solida attività clinica nei pazienti con tumore NSCLC ALK+ o ROS1+, la maggior parte dei quali presentava metastasi al sistema nervoso centrale e nei quali aveva fallito uno o più inibitori della tirosin-chinasi ALK.

Uno studio di fase 2 in corso ha arruolato 275 pazienti con tumore NSCLC avanzato ALK+ o ROS1+ con o senza metastasi al sistema nervoso centrale in coorti ( ALK: EXP 1-5; ROS1: EXP 6 ) basate su un precedente trattamento; la dose iniziale di Lorlatinib è stata di 100 mg una volta al giorno.

Sono stati valutati attività antitumorale ( mediante revisione centrale indipendente secondo i criteri RECIST 1.1 ), sicurezza e biomarcatori.

In 198 pazienti ALK+ valutati per attività antitumorale ( popolazione ITT ) in sottogruppi aggregati ( EXP 2-3A con solo precedente Crizotinib con o senza chemioterapia; EXP 3B con solo 1 precedente inibitore della tirosin-chinasi di ALK di seconda generazione con o senza chemioterapia; EXP 4-5 con 2 o 3 precedenti inibitori della tirosin-chinasi ALK con o senza chemioterapia ), Lorlatinib ha portato a risposte sistemiche e intracraniche rapide ( tempo mediano alla risposta di 1.4 mesi ), profonde e durature.

Su un totale di 139 pazienti in EXP 3B e EXP 4-5, 62, 47 e 8 pazienti hanno ricevuto, rispettivamente, Alectinib, Ceritinib e Brigatinib, come ultimo inibitore della tirosin-chinasi di ALK prima di Lorlatinib.

  I più comuni effetti avversi correlati al trattamento e di grado 3-4 in tutte le coorti ( n=275 ) sono stati ipercolesterolemia ( 84% e 16% ) e ipertrigliceridemia ( 66% e 16% ); il 32% e il 24% dei pazienti ha avuto effetti avversi correlati al trattamento che hanno portato a ritardi e a riduzioni della dose, rispettivamente.

Non si sono verificati decessi correlati al trattamento; gli effetti avversi correlati al trattamento hanno portato alla sospensione permanente in 8 pazienti.

  L'attività antitumorale è stata osservata attraverso una serie di mutazioni di resistenza ALK, ad esempio G1202R e G1202del.

  In conclusione, Lorlatinib ha mostrato un beneficio clinicamente significativo nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ALK+ trattati con uno o più precedenti inibitori della tirosin-chinasi di ALK, ed è risultato generalmente tollerabile con effetti avversi gestiti mediante modifica della dose o terapia di supporto. ( Xagena )

Fonte: American Society of Clinical Oncology - ASCO Meeting, 2018

Xagena_OncoPneumologia_2018



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