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GCC2-ALK come fusione target nell'adenocarcinoma polmonare e risposte cliniche durature agli inibitori di ALK


Le fusioni di ALK, RET e ROS1 sono state identificate come bersagli trattabili nel 5-15% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule, e grazie alle avanzate tecnologie di sequenziamento, i loro nuovi geni partner sono stati costantemente rilevati.

È stata identificata una rara fusione di ALK ( GCC2-ALK ) in un paziente con adenocarcinoma polmonare avanzato ed è stata monitorata l'efficacia del trattamento con inibitori di ALK su questo paziente.
Sono stati inoltre eseguiti studi in vitro funzionali di questa proteina di fusione per valutare il suo potenziale oncogenico.

Il gene di fusione GCC2-ALK è stato identificato mediante sequenziamento mirato di nuova generazione ( NGS ) dai campioni di DNA tumorale e il suo prodotto di fusione è stato confermato da sequenziamento Sanger del prodotto cDNA.

L'attivazione delle vie di segnalazione a valle di ALK e le loro risposte all'inibizione con Crizotinib sono state studiate nelle cellule HEK-293 e 293T con espressione ectopica di GCC2-ALK.

In parallelo, la progressione della malattia nel paziente è stata monitorata mediante scansione tomografica computerizzata e sequenziamento NGS mirato di campioni di biopsia liquida o tissutale durante e dopo il trattamento con Crizotinib [ Xalkori ].

Analogamente a EML4-ALK, la proteina di fusione GCC2-ALK promuove la crescita indipendente da IL-3 delle cellule Ba/F3.

L'espressione ectopica di GCC2-ALK porta all'iperattivazione della segnalazione a valle di ALK che può essere inibita da Crizotinib.

Il trattamento del paziente con Crizotinib ha portato a 18 mesi di sopravvivenza libera da progressione senza alcuna traccia di fusione GCC2-ALK nelle biopsie liquide.
La ri-biopsia di una lesione polmonare alla progressione ha identificato la ricomparsa di GCC2-ALK.
Al paziente è stato quindi somministrato un inibitore di ALK di seconda generazione, Ceritinib ( Zykadia ), e ha avuto una risposta parziale fino all'ultimo follow-up.

In conclusione, è stato identificato e validato funzionalmente GCC2-ALK come fusione costitutivamente attivata nel carcinoma al polmone non-a-piccole cellule.
Il paziente ha tratto beneficio inizialmente dal trattamento con Crizotinib e successivamente con Ceritinib dopo la progressione, indicando GCC2-ALK come un nuovo bersaglio terapeutico per gli inibitori di ALK. ( Xagena2018 )

Jiang J et al, Lung Cancer 2018; 115: 5-11

Xagena_OncoPneumologia_2018



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