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Effetti delle mutazioni di EGFR secondarie sulla resistenza a Osimertinib di prima linea nelle cellule con mutazioni attivanti EGFR in vitro


I tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ) che trasportano mutazioni attivanti per il recettore del fattore di crescita dell'epidermide ( EGFR ) mostrano una notevole risposta iniziale agli inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ), ma inevitabilmente acquisiscono resistenza, nella metà dei casi dovuta a una mutazione secondaria T790M quando vengono utilizzati EGFR-TKI di prima generazione ( 1G ) o di seconda generazione ( 2G ).

Osimertinib ( Tagrisso ), un EGFR-TKI di terza generazione ( 3G ), è uno standard di cura in questa situazione, ma alla fine evoca anche la resistenza, a causa di alcune mutazioni EGFR terziarie.
Tuttavia, lo studio FLAURA ha dimostrato la superiorità di Osimertinib rispetto agli inibitori di EGFR di prima generazione in pazienti naive al trattamento, fornendo così una opzione di trattamento con Osimertinib come prima linea.

Anche in questo scenario la resistenza è inevitabile, ma il suo meccanismo non è ben definito.

Si è determinato se le mutazioni di resistenza che sono emerse con T790M fossero responsabili della resistenza a Osimertinib nell'impostazione di prima linea; cioè senza T790M, e in tal caso, quale opzione di trattamento fosse disponibile.

In una ricerca bibliografica sono state identificate le mutazioni di EGFR ai codoni L718, G724, L792, G796 e C797 come meccanismi di resistenza a Osimertinib in presenza di T790M.
Queste mutazioni sono state introdotte in cellule Ba/F3 in cis con mutazioni EGFR attivanti ma non con T790M; sono stati valutati gli effetti inibitori di cinque inibitori di EGFR.

Solo C797S ha conferito una resistenza significativa contro Osimertinib quando la delezione dell'esone 19 era la mutazione attivante.
Tuttavia, la coesistenza di L858R con le mutazioni C797S, C797G, L718Q o L718V ha conferito resistenza a Osimertinib.
Erlotinib ( Tarceva ) ha mostrato la maggiore attività per la resistenza mediata da C797S.
Gli inibitori di EGFR di seconda generazione ( Afatinib [ Giotrif ] o Dacomitinib [ Vizimpro ] ) sono stati efficaci per altre mutazioni di resistenza.

In conclusione, dopo il fallimento di Osimertinib di prima linea, gli inibitori tirosin-chinasici di EGFR di generazione 1G o 2G sono efficaci, a seconda delle combinazioni di mutazioni secondarie e attivanti. ( Xagena )

Nishino M et al, Lung Cancer 2018; 126: 149-155

Xagena_OncoPneumologia_2018



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