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Carico mutazionale del tumore nei campioni di sangue come potenziale biomarcatore per l'immunoterapia nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule con sequenziamento NGS di un panel genetico per il cancro


Il carico mutazionale del tumore ( TMB ), misurato mediante sequenziamento dell'intero esoma ( WES ) o panel genetico del cancro ( CGP ), è associato alle risposte immunoterapiche.
Tuttavia, resta da capire se il carico TMB stimato del DNA tumorale circolante nel sangue ( bTMB ) sia associato agli esiti clinici dell'immunoterapia.

Sono state esaminate le dimensioni ottimali del panel genetico e l'algoritmo per progettare un CGP per la stima del carico TMB, valutare l'affidabilità del panel e validare ulteriormente la fattibilità di bTMB come biomarcatore clinicamente aggredibile mediante immunoterapia.

In uno studio di coorte, un CGP chiamato NCC-GP150 è stato progettato e virtualmente validato utilizzando il database TCGA ( The Cancer Genome Atlas ).
La correlazione tra bTMB stimato da NCC-GP150 e TMB tissutale ( tTMB ) misurata da WES è stata valutata in campioni di sangue e tessuto abbinati da 48 pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) in fase avanzata.

Una coorte indipendente di 50 pazienti con tumore NSCLC avanzato è stata utilizzata per identificare l'utilità di carico bTMB stimato da NCC-GP150 nel distinguere i pazienti che trarrebbero beneficio dalla terapia anti-PD-1 e anti-PD-L1.

L’esito principale era la valutazione del coefficiente di correlazione di Spearman tra carico bTMB stimato da NCC-GP150 e carico tTMB calcolato da WES, e la valutazione dell'associazione del livello di carico bTMB con la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la risposta alla terapia anti-PD-1 e anti-PD-L1.

Lo studio ha utilizzato due coorti indipendenti di pazienti con tumore NSCLC ( coorte 1: 48 pazienti; età media 60 anni; 15 donne, 31.2%; coorte 2: 50 pazienti; età media 58 anni; 15 donne, 30.0% ).

Un panel genetico del tumore che ha incluso 150 geni ha dimostrato correlazioni stabili con WES per la stima del carico TMB ( r2 mediana=0.91 ), specialmente quando sono state incluse mutazioni sinonime ( r2 mediana=0.92 ), mentre il carico TMB stimato dal panel NCC-GP150 ha trovato correlazioni più elevate con carico TMB stimato da WES rispetto alla maggior parte dei panel a 150 geni campionati casualmente.

Il carico TMB ematico stimato da NCC-GP150 è risultato ben correlato con carico tTMB associato calcolato da WES ( correlazione di Spearman=0.62 ).

Nella coorte di trattamento anti-PD-1 e anti-PD-L1, un carico bTMB di 6 o superiore è stato associato a una sopravvivenza libera da progressione più lunga ( hazard ratio, HR 0.39; log-rank P=0.01 ) e tassi di risposta obiettiva ( bTMB maggiore o uguale a 6: 39.3%; bTMB inferiore a 6: 9.1%; P=0.02 ).

I risultati suggeriscono che NCC-GP150 consolidato con una dimensione del panel genetico e un algoritmo ottimizzati è fattibile per la stima del bTMB, che può servire come potenziale biomarcatore di beneficio clinico nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule trattati con agenti anti-PD-1 e anti-PD -L1. ( Xagena )

Wang Z et al, JAMA Oncol 2019; 5: 696-702

Xagena_OncoPneumologia_2019



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