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Effetto di Dasatinib sul meccanismo di resistenza agli inibitori di EGFR mediato dalla transizione epitelio-mesenchimale nelle cellule tumorali polmonari


La transizione epitelio-mesenchimale ( EMT ) è associata a resistenza acquisita agli inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ) del recettore del fattore di crescita dell'epidermide ( EGFR ) in alcuni tumori del polmone non-a-piccole cellule che ospitano mutazioni nel gene EGFR.
Poiché attualmente non esistono farmaci disponibili specifici per uccidere le cellule tumorali tramite EMT, sono necessarie nuove strategie di trattamento che superano o impediscono la transizione epitelio-mesenchimale.

Un recente rapporto ha indicato che Dasatinib [ Sprycel ], un inibitore della chinasi ABL/Src, inibisca la transizione epitelio-mesenchimale indotta dal fattore di crescita trasformante (TGF)-beta nelle cellule del cancro del polmone.

Sono stati analizzati gli effetti di Dasatinib sul meccanismo di resistenza nelle cellule HCC4006, che tendono ad acquisire resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi di EGFR tramite transizione epitelio-mesenchimale.

È stata analizzata la sensibilità a Dasatinib in cellule HCC4006 e HCC4006 Erlotinib-resistenti ( ER ) con un fenotipo EMT.
Le cellule HCC4006 hanno acquisito resistenza contro la combinazione di Erlotinib e Dasatinib ( HCC4006EDR ) dopo il trattamento cronico con questi farmaci.
Sono stati analizzati l'espressione dei marcatori della transizione epitelio-mesenchimale e il meccanismo di resistenza.

Il trattamento a breve termine o a lungo termine con Dasatinib non ha invertito la transizione epitelio-mesenchimale in HCC4006ER.
Al contrario, le cellule HCC4006EDR hanno mantenuto un fenotipo epiteliale, e il meccanismo sottostante alla resistenza a Erlotinib più la terapia di combinazione con Dasatinib era attribuibile a una mutazione secondaria di T790M.

Le cellule HCC4006EDR, ma non le cellule HCC4006ER, si sono dimostrate altamente sensibili a un inibitore della tirosin-chinasi di EGFR di terza generazione, Osimertinib [ Tagrisso ].

Sebbene Dasatinib in monoterapia non abbia invertito la transizione epitelio-mesenchimale nelle cellule HCC4006ER, il trattamento preventivo di combinazione con Erlotinib e Dasatinib ha impedito la comparsa di resistenza acquisita tramite transizione epitelio-mesenchimale, e ha portato alla emergenza di T790M.
I risultati hanno indicato che la terapia di combinazione preventiva può essere una strategia promettente per prevenire la comparsa di resistenza EMT-mediata. ( Xagena2017 )

Sesumi Y et al, Lung Cancer 2017; 104: 85-90

Xagena_OncoPneumologia_2017



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